☆☆长期以来，对于中国仿制药与原研药在有效性和安全性方面的差异一直存在争议。2018年始国家集中带量采购政策持续推进，前九批集采的中选药品中仿制药占比在95%以上，医疗机构原研药配备使用持续减少。部分患者和医务人员反映国产仿制药的疗效不及原研药，引发了对国产仿制药的“信任危机”，一些自媒体文章报道也引起社会各界广泛关注[1]。
1、仿制药与原研药等效性的监管要求
☆☆仿制药是指具有与原研制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与原研产品一致的药品[2]。仿制药与原研药的“等效性”可以分为三个方面：①药学等效是指通过体外试验证明仿制药在物理和化学性质上与原研药一致，即活性成分、规格、剂型、给药途径以及体外溶出曲线相同；②生物等效是指通过人体试验证明仿制药与原研药在体内表现相似，即药品在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量药物后，仿制药人体吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，支持其在临床上可以互换使用；③临床等效是指仿制药在真实临床使用中，药品安全性和有效性与原研药一致。
☆☆为保证仿制药与原研药等效，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）要求仿制药在注册和上市前需要通过生物等效性试验，证明其与原研药在体内的吸收和利用程度相似[3]。在仿制药审批监管实践中，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、欧洲药品监督管理局（European Medicines Agency, EMA）等欧美发达国家监管机构，要求仿制药先确认药学等效性再进行生物等效性试验，若证明生物等效则一般认为临床等效，可豁免大规模临床有效性试验，加快仿制药上市速度并降低成本[4, 5]。
☆☆中国仿制药监管曾经历重大变更，2015年以前，仿制药上市仅须证明药学等效，参比制剂可以是原研产品或其他已上市的仿制药[6]。未强制进行生物等效试验和参比制剂选择不当，使得当时一些国产仿制药的质量和疗效和原研药确实存在一定差异，大众对于“仿制药质量疗效不如原研药”的印象在此期间出现，并延续至今[7]。为解决这一问题，中国从2015年开始对新上市申请的仿制药增加生物等效性试验要求，且参比制剂一般为原研制剂，实现监管要求与国际统一[8, 9]。在2016年全面启动对已上市仿制药进行一致性评价工作，要求所有已上市仿制药应与原研产品进行药学和生物等效性试验，其中“基本药物”最迟在2021年前完成一致性评价，其余药品需在相同品种首个产品过评后三年内完成一致性评价，否则不再予以注册[2, 10]。按政策要求，到2024年底，我国所有在市仿制药均应通过原研药作为参比的药学和生物等效性试验，与国际仿制药质量和疗效标准一致。
2、仿制药与原研药临床等效性差异来源
☆☆在全球监管实践中，各主要国家均采用仿制药生物等效来代表临床等效，并认为其足以支持仿制药和原研药在临床上互换使用。据此，欧美国家鼓励实施仿制药替代政策，允许药师在不通知医生的情况下将处方中的品牌药替换为仿制药[11-14]。但是部分医生与患者仍对仿制药疗效和安全性存有疑虑，医生处方和患者使用仿制药的意愿更低在国内外均不罕见[15, 16]。
☆☆必须承认在一些特定情况下，仿制药的药学和生物等效并不一定意味真实世界使用时临床疗效等效。①受试者疾病状态差异：生物等效性试验受试者一般为健康成人，药品在其体内的吸收分布代谢情况与真实患者，特别是有多种合并症的患者存在一定差异；②受试者代表性不足：由于伦理原因，生物等效性试验一般不纳入儿童和老年人等特殊群体，药品（如儿童用阿奇霉素）在这类患者中的吸收分布代谢参数一般基于健康成人数据通过经验公式推算，并不一定完全准确[17]；③等效性统计差异：仿制药的生物等效性试验中，通常其吸收分布代谢参数在原研药的80%-125%即可认为等效，然而对于一些治疗窗较窄（如地高辛）或特殊剂型药物（如吸入剂），这些微小差异也可能会影响其临床效果[18]；④个体差异：个体差异会导致治疗效果异质性，即便是接受同一种药品，不同患者的临床有效性和安全性也会存在差异[19]。
3、仿制药与原研药临床等效性相关研究
☆☆为确证仿制药与原研药临床等效性，近年来美国FDA通过专项资金资助研究者开展基于真实世界数据的仿制药有效性评价研究，大部分研究证明仿制药在真实世界临床使用中与原研药临床疗效相似。对于上文提到的一些需要上市后关注的特殊药物，耶鲁大学Lipska KJ课题组（2020）对窄治疗窗药物左甲状腺素[20]，哈佛大学Wang SV 课题组（2023）对吸入剂氟替卡松-沙美特罗的研究均证明仿制药与原研药的有效性和安全性相似[21]。甚至有大规模多药物的真实世界研究，如哈佛大学Gagne JJ课题组（2019）对降压、降糖、降脂、抗癫痫、抗抑郁药的真实世界研究发现，大部分药物有效性和安全性相似，降压药氨氯地平和氨氯地平-苯那普利的仿制药甚至比原研药的疗效更好，但对于抗抑郁药艾司西酞普兰和舍曲林，仿制药比原研药疗效差[22]。
☆☆目前，中国尚缺乏政府专项资金资助仿制药上市后评价，缺乏高质量的真实世界临床等效性研究。一些由高校学者发起的研究显示，中国的仿制药和原研药疗效相似。北京大学管晓东课题组（2022）基于浙江宁波真实世界队列数据分析7种用于降压治疗的仿制药发现，4种仿制药的临床疗效与原研药无明显差异，3种仿制药由于其价格更低、患者依从性更好，其疗效比原研药更好[23]。北大医院张卓莉课题组（2024）通过前瞻性队列研究发现，自身免疫性疾病治疗药物托法替尼的仿制药与原研药相比具有相当的临床疗效和安全性，并且具有更好的成本效益[24]。北京大学冯星淋课题组（2024）通过分析天津真实世界队列数据发现，对精神病治疗药物氯氮平，从原研药替换为仿制药疗效无差异，且提高了患者的依从性[25]。然而，目前中国仍然缺少针对一些需要进行上市后临床等效性确证的药物（如治疗窗较窄、特殊剂型和特殊人群药物）的真实世界研究。
4、政策建议
☆☆仿制药在提高药物可及性、降低医疗成本方面具有重要作用。在新时期，随着人民群众对于医疗质量需求的提高，仿制药等效性问题需要更成熟、细化的监管策略。
☆☆第一，严格执行一致性评价，确保所有在市仿制药都经过严格的生物等效性和质量一致性评价，对于质量疗效不佳的仿制药不予再次注册并及时公开以回应社会公众关切。
☆☆第二，加强仿制药质量监管力度，定期对仿制药进行抽检，尤其是国家药品集中带量采购入围药品，确保其质量符合标准，防止企业通过改换辅料、生产工艺等方式来压低成本，不让一致性评价成为一次性评价。
☆☆第三，加强仿制药的上市后主动监测，建立更多面向监管和研究的高质量用药数据库，设立专项资金支持开展国产仿制药真实世界临床等效性研究，特别是针对治疗窗较窄、特殊剂型和特殊人群的药物，为药品监管和临床使用决策提供高质量证据。
☆☆第四，增强公众对仿制药的信心，公开仿制药的质量检测信息，提高监管和企业的透明度和可信度，通过媒体等途径加强科普宣传，向公众普及仿制药的知识，消除误解。
☆☆第五，保留原研药自费购买渠道，由医保主导的仿制药替代政策是国际通行做法，对于一些在公立医院端无法购买到的原研药产品，如患者有需求可自费在非公立医疗机构或在零售药店凭处方购买。
作者单位：北京大学药事管理与临床药学系
北京大学医药管理国际研究中心
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