☆☆北京大学药事管理与临床药学系官网与医药管理国际研究中心官微联合推出#药品监管科普专栏，聚焦国内外药品监管热点与公众核心关切，追踪国内外最新研究进展，为医药从业者及公众提供专业知识、权威信息与深度解读。
☆☆“是药三分毒”这句俗语道出了药品的双刃剑特性。药品作为调节人生理机能的特殊物质，不仅可以治病，也可能致病。药品从不需要官方审评，可随意上市销售，到如今各国普遍实施的药品全生命周期监管，近百年的实践表明，构建以公众健康需求和充分临床证据为基础的科学监管体系，是保障公共健康的重要制度安排。
1. 药品安全有效性监管：来自历史的教训
☆☆现代药品监管制度并非凭空产生，而是在沉痛教训中逐渐形成并完善的。工业化之前，药品多由草药师、医生或商人自制出售，疗效依靠经验积累，缺乏专业机构监管，即使出现毒副作用也难以追责。1937年，美国一家药厂将磺胺类抗菌药制成樱桃口味的“磺胺酏剂”，因使用有毒溶剂二甘醇导致107人死亡，其中包含很多儿童[1]。这一事件凸显了上市前药品安全审查的必要性，促成了1938年美国《联邦食品、药品和化妆品法》（The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act of 1938）出台。该法案首次要求新药在上市前证明安全性，标志着现代药品监管体系的开启[1, 2]。
☆☆更为人熟知的案例是发生在1950年代末的“反应停事件”。反应停（沙利度胺，thalidomide）于1957年在欧洲上市，主要用于治疗孕妇晨吐。1960年代初，医生发现服用沙利度胺的孕妇诞下大量四肢发育不全的婴儿（海豹肢症，phocomelia）。调查证实该药具有极强致畸性，导致欧洲、澳洲、亚洲等地区上万名婴儿出现严重出生缺陷。值得注意的是，由于美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）审评员弗朗西丝·凯尔西博士坚持要求更多临床数据，沙利度胺未被FDA批准上市，使得美国基本避免了这场灾难。
☆☆反应停事件凸显了基于证据授权（evidence-based authorization）的必要性，直接推动了全球药品监管制度改革。凯尔西博士的科学坚持获得了广泛的社会关注，在民众的强烈呼声下，美国国会于1962年通过了《Kefauver-Harris修正案》（The Kefauver-Harris Amendments of 1962）。该法案首次明确要求药品在上市前必须证明其有效性和更严格的安全性[1, 2]。与此同时，欧盟也于1965年建立了医药产品上市前授权制度，制定了系统化的监管框架[3]。
2. 现代药品监管的科学基础
☆☆现代药品监管核心在于“审评”（regulatory review），即基于科学证据判断药物是否具有足够的安全性与有效性。
2.1 安全性审评：从动物到人类层层递进
☆☆药品安全性评估始于非临床阶段，主要通过动物实验评估其毒性、致癌性、致畸性等特征。通过不同动物物种试验，初步判断药物可能对人体构成的危害。
☆☆进入临床阶段后，安全性评估继续贯穿I至III期临床试验：
☆☆药品上市后，监管机构还需通过药物警戒系统进行上市后监测（如：IV期试验），以发现临床试验中未能识别的罕见或长期不良反应[4]。
2.2 有效性审评：RCT“金标准”与临床终点评估
☆☆药品是否有效，通常需通过随机对照试验（randomized-controlled trial，RCT）来验证。这种设计可最大程度控制混杂偏倚，保证结果内部效度，被视为药品审评的“金标准”[5]。
☆☆RCT中，临床结局（clinical outcome）是衡量药物疗效最直接、最有说服力的指标，例如总生存期、全因死亡率、症状缓解程度等。这些临床终点与患者健康结局紧密相关，能够清晰反映药物是否真正改善了患者的生命质量或延长了寿命，因此被视为判断药物有效性的“硬指标”[6]。
2.3 获益-风险评估框架
☆☆尽管沙利度胺有致畸性，科学家发现其具有治疗潜力（如麻风病引起的结节性红斑、部分类型的多发性骨髓瘤）。但此类使用受严格限制，并须附带明确的风险说明。这体现出现代药品监管不再追求“零风险”，而是通过获益-风险评估（Benefit-Risk Assessment）做出科学权衡，强调在临床获益与潜在风险（如严重不良反应）之间寻找动态平衡[7]。例如，抗癌药物虽可能带来严重的不良反应，但若能延长患者生存期，也可能被认为“值得冒险”。相反，治疗普通感冒的药物即便副作用轻微，但若疗效有限也可能被判定风险高于获益，不予批准。
3. 监管审评效率与质量的平衡
3.1 加速审评通道的出现
☆☆1962年《Kefauver-Harris修正案》明确了新药上市前应开展安全有效性研究。然而这一法案的颁布增加了药品获批所需的时间和成本。新药从提交临床试验申请到获批所需时间从1958-1963年的54个月延长到1972-1979年的112个月[8]，导致新药批准数量下降60%[9]。此外，获取临床终点数据通常需要较长的随访时间和更大样本量[10]，这在一定程度上延缓了新药的开发与上市。为解决这一问题，美国国会和FDA通过多种方式为加快药品研发上市速度提供了渠道。1992年，FDA推出了实施的加速批准计划（Accelerated Approval），允许根据药物替代终点（surrogate endpoint，如肿瘤影像学指标）而非根据临床终点来获得批准。
☆☆随后，各国纷纷设立类似加速批准的药品加快上市注册程序（Expedited Approval Program）：如欧洲药品管理局允许“有条件批准（Conditional Authorization）”[11]和中国国家药品监督管理局设立的“附条件批准”制度等[12]。这些机制在抗HIV药物和COVID-19疫苗快速可及中发挥了关键作用，mRNA疫苗在一年内获批上市并迅速投入全球范围，有效降低了重症和死亡风险[13]。
☆☆在试验设计上，由于支持药品上市的RCT主要追求内部效度，往往排除儿童、老年患者等特殊人群，导致外部效度有限。此外，对于绝大多数晚期患者，在穷尽了现有治疗方案仍效果不佳后，需尽早获得其他新兴治疗机会，可能没有时间等待周期漫长的RCT试验结果。因此，为推动新药及早上市，从上世纪九十年代初，一些发达国家药品监管部门开始采用单臂试验（single arm trial）批准药物上市[14]。此外，对于患者人数较少的罕见病，临床试验往往招募困难，因此基于电子病历系统或医保数据的真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）也逐渐被纳入审评认可的补充工具[15, 16]。
3.2 速度与科学性的平衡
☆☆尽管加快上市注册程序能够缩短临床研发时间，但由于部分替代终点与临床获益间的相关性尚不明确，以及很多长期安全性风险在临床研究阶段暴露不充分，替代终点和非随机试验的使用也伴随着风险低估、疗效夸大，或科学证据不充分等风险。国际研究提示：在美国，使用加快上市注册程序节约了1.2年药品临床研发时间[17]，但相关药品上市后新发安全事件的概率增加了120%[18]。在有效性方面，以美国FDA批准的肿瘤药物为例，使用替代终点的临床试验比使用总生存期作为终点的肿瘤临床试验时长缩短了11-19个月[19]。然而对加速批准的肿瘤药物随访5年后，仅43%被确证具有临床获益[20]。
☆☆欧洲显示出类似的问题。研究发现，2011-2018年间经加快上市注册程序批准的51个新药中，90%依赖替代终点作为关键证据。尽管这些替代指标被认为“合理可能”预测临床获益，但其与真实疗效之间缺乏随机对照试验支撑，监管文件也未能系统披露这些局限性[21]。这意味着，患者和临床医生在使用药物时，往往无法清楚理解证据的不确定性[22]。在中国，一项对2005-2020年间中国批准的肿瘤药物分析表明，在未显示总生存期获益的获批适应症中，近一半没有探讨替代终点与生存结局的关联；在另一半进行了相关研究的获批中，仅约26%显示替代终点与生存高度相关，其余仅呈现中低度相关性[23]。如何在加快审评效率提升患者可及性的同时保障证据药品安全有效性的确定性，是现代药品监管面临的核心挑战。
☆☆除替代终点外，过去二十年间FDA新药关键临床试验数量和质量下降也引发广泛担忧[24, 25]。由于非随机试验和观察性研究在控制偏倚方面的固有局限，随着越来越多单臂试验、真实世界研究作为支持上市申请的关键临床证据，监管机构如何在缺少RCT这类“金标准”的情况下保证证据科学性、疗效可靠性，成为了亟待解决的监管新问题。
4. 展望
☆☆药品监管不意味着“零风险”的绝对保障，而是对不确定性的理性认识和科学管理。它不是“束缚”创新的阻力，而是高质量创新的护航者。药品监管科学作为一门药学、临床医学和管理学的交叉学科，致力于在患者临床需求、政策管理目标与科学证据之间找到最佳平衡点。
☆☆未来，平衡药品审批的速度与科学性有赖于三个方面的努力：其一，强化对替代终点预测价值的验证，确保其与真实临床获益高度相关；其二，提高上市后研究的执行效率与透明度，缩短证据补充的时间滞后；其三，借助真实世界数据、人工智能等新工具，提升药物风险-获益评估的动态性。除此之外，随着新技术的不断发展，对于尚在临床研究阶段的一些未上市药品，如何在保障相关受试者对于新疗法可及性的同时，最小化其潜在风险，也是监管机构越来越应重视的问题（敬请期待下期内容）。
【参考文献】
1. The U.S. Food and Drug Administration. Milestones in U.S. Food and Drug Law [Available from: https://www.fda.gov/about-fda/fda-history/milestones-us-food-and-drug-law.
2. Darrow JJ, Avorn J, Kesselheim AS. FDA Approval and Regulation of Pharmaceuticals, 1983-2018. Jama. 2020;323(2):164-76.
3. European Commission. 50 years of EU pharmaceutical legislation [Available from: https://ec.europa.eu/health/human-use/50years/index_en.htm.
4. 国家市场监督管理总局. 药品注册管理办法 2020 [Available from: https://www.samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_3275cb2a929d4c34ac8c0421b2a9c257.html.
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15. 国家药品监督管理局药品审评中心. 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则 2020 [Available from: https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=db4376287cb678882a3f6c8906069582.
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撰稿 | 张逸晨、傅孟元、丁颖田
审核 | 管晓东、史录文